Under 2003 och 2004 initierades två likadana studier för att få Revlimid godkänt mot blodcancersjukdomen multipelt myelom, den ena i USA, den andra i Europa. I båda studierna fick en grupp myelomsjuka patienter Revlimid, medan en annan grupp fick verkningslös placebo. Båda grupperna fick också en typ av kortison, dexametason (dex). Man trodde då att höga doser dex var mer effektivt för att bekämpa myelomet, men också att det gav allvarligare biverkningar. Därför bestämdes att båda Revlimid-grupperna och båda placebogrupperna inledningsvis skulle få höga doser dex i fyra månader, därefter låga doser.
Studierna mätte i första hand TTP, tid till progression. TTP är tiden fram till när sjukdomen visar tecken på att komma tillbaka, genom exempelvis ökade tumörproteiner, nya skelettskador eller försämrad blodbild. (PFS och TTP är snarlika mått. PFS är tid till progression eller död, medan TTP bara mäter tid till progression).
När ett visst antal patienter hade progredierat (sjukdomen hade förvärrats) gjordes en interimsanalys – den 28 februari 2005. Det visade sig att 83 patienter hade progredierat i Revlimidgrupperna och 197 i placebogrupperna. Av etiska skäl erbjöds då samtliga i placebogrupperna den experimentella terapin, alltså Revlimid, och fyra nya månader med högdosdex. Denna procedur kallas för överkorsning.
År 2004 startades ytterligare en fas 3-studie av ett amerikanskt nätverk av cancerkliniker, sjukhus och forskare kallat ECOG. I denna studie fick den ena gruppen Revlimid och lågdosdex, den andra Revlimid och högdosdex. Studien avbröts av säkerhetsskäl den 27 mars 2007. Den visade då att Revlimid och högdosdex var 2,7 gånger dödligare än Revlimid och lågdosdex. Resultaten var statistiskt signifikanta redan efter fyra månaders behandling, enligt den vetenskapliga artikeln publicerad i Lancet Oncology.
Registreringsstudierna följde protokollet och forskarna erbjöd den behandling som ansågs bäst när studierna startade och när överkorsningen skedde. Men med tanke på den kraftigt ökade dödligheten av högdosdex och Revlimid som framkom genom ECOG-studien 2007 fick den implikationer även på registreringsstudierna. Efter överkorsningen fortsatte de patienter som initialt hade fått Revlimid att få lågdos-dex. Men placebo-gruppen som börjat få Revlimid först efter överkorsningen fick alltså fyra nya månader av högdosdex. Registreringsstudierna liknar därmed ECOG-studien efter överkorsningen.
Trots att patienterna i placebogruppen hade ”överkorsat” och fått en ny behandling fortsatte man att följa de båda grupperna som om de vore två separata grupper. Eftersom samtliga patienter efter överkorsningen fick samma behandling räknade man med att resultaten successivt skulle närma sig varandra och på sikt bli i princip likadana i båda grupperna. Men istället gick resultaten isär, helt enkelt därför att placebogruppen fått fyra nya månader av högdosdex, som alltså är mycket dödligare än låga doser.
I underlagen som Celgene skickade in till EU:s läkemedelsmyndighet EMA inför godkännandet 2007 framgår att överlevnadsresultaten efter överkorsningen inte gick att tolka. Överlevnaden gjordes om från ett sekundärt utfallsmått till en så kallad explorativ analys, vilket innebär att resultaten inte har samma bevisvärde. När EMA:s beslut fattades beskrevs överlevnad återigen som ett sekundärt utfallsmått i studien. Revlimid rekommenderades av EMA den 22 mars 2007 och fem dagar senare, den 27 mars, avbröts ECOG-studien. EU-kommissionen, som fattar det formella beslutet om nya läkemedel i EU, godkände Revlimid den 14 juni samma år.
I de vetenskapliga artiklar om registreringsstudierna som publicerades i den vetenskapliga tidskriften New England Journal of Medicine i november 2007 är det otydligt att Revlimid kombinerades med högdosdex. Artiklarna tar upp överkorsningen, men det sägs ingenting om att placebogruppen fick ytterligare högdosdex. I den långsiktiga uppföljningen som publiceras i tidskriften Nature 2009 nämndes heller inget om den dubbla dosen dex till placebopatienterna. Det är i denna artikeln det nämns att 20 patienter fick Revlimid och dex. Där finns dock även en tidsangivelse: “efter officiell avblindning av studien”. Den officiella avblindningen ägde rum sommaren 2005. Men information om att Revlimid och dex hade bättre PFS och att även patienter i placebogruppen skulle erbjudas den terapin, offentliggjordes i en pressrelease redan den 7 mars 2005.
Robert Knight och Jerome Zeldis framhäver att Revlimid godkändes på TTP och att den datan är korrekt. Överlevnadsresultaten fram till överkorsningen är också korrekta. Hade problematiken med de publicerade överlevnadsresultaten lyfts fram när datan från ECOG-studien offentliggjordes hade dock diskussionen om påverkan på överlevnaden varit en annan.
