Visselblåsarnas stora revansch
Läkemedelsverket avfärdade varningar från två svenska forskare om riskerna med en av världens mest sålda mediciner. Men nu får de stöd – från männen som utvecklade cancerpreparatet.
I snart fyra år har en bitter strid rasat mellan å ena sidan forskarna Jakob Lindberg och Per Sjöberg och andra sidan Läkemedelsverket, myndigheten som ansvarar för att de mediciner som säljs i Sverige är säkra för patienterna. I mitten befinner sig felbehandlade och oroliga patienter liksom cancerläkare som utgår från att myndigheten gör sitt jobb.
Kampen gäller tre så kallade imider, läkemedel som är standardbehandling mot blodcancersjukdomen multipelt myelom. Den globala försäljningen uppgick till 100 miljarder kronor bara i fjol och svenska staten har lagt över 5 miljarder på dessa preparat det senaste decenniet, enligt E-hälsomyndigheten. Den verkliga stjärnan är Revlimid, som i flera år var ett av världens mest sålda läkemedel. Den omfattande förskrivningen och det historiskt höga priset har motiverats med medicinernas stora förtjänster. Men Jakob Lindberg och Per Sjöberg har identifierat brister. De menar att äldre, sköra patienter tar skada av medicinerna.
– I bästa fall är de verkningslösa. I värsta fall påskyndar de döden, säger Jakob Lindberg.
Imiderna används i dag av hundratusentals patienter med myelom världen över. Bara i Sverige behandlades över 3 500 patienter förra året och nästan hälften av dem var över 75 år, enligt Socialstyrelsen. Lindberg och Sjöberg har gång på gång krävt att Läkemedelsverket utreder frågan för att bringa klarhet i vilken behandling som är säkrast för de äldre, men myndigheten har avfärdat visselblåsarna.
– Vi finner inte att det finns stöd att vidta de åtgärder som de här så kallade forskarna anser, sa Ulla Wändel Liminga, expert på Läkemedelsverket och ordförande i den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s säkerhetskommitté, när Expressen och Fokus för ett år sedan skrev om konflikten. När man läser Läkemedelsverkets svar kan man tro att frågan är avgjord. Men verkligheten är mörkare. De så kallade fas 3-studier som myndigheten lutar sig mot är vilseledande. Revlimid framstår där som mer livräddande än det egentligen är.
”Saknas relevant relation mellan PFS och överlevnad”
För Jakob Lindbergs och Per Sjöbergs del började historien med en jämförelse mellan två olika cancerbehandlingar. Lindberg var vd för det svenska forskningsbolaget Oncopeptides, som genomförde en studie där bolagets eget preparat jämfördes med en imid. Per Sjöberg var bolagets konsult. Resultatet av studien som kom 2021 blev en enorm besvikelse för Oncopeptides och aktiekursen kollapsade. Men för Lindberg och Sjöberg väcktes en annan fråga: deras studie hade pekat på att äldre patienter klarade imider dåligt. De började gräva – i kliniska data, publicerade artiklar, i korrespondens mellan myndigheter och läkemedelsbolag. Bit för bit växte övertygelsen fram; äldre och sköra patienter borde inte få imider. Eftersom duon arbetade med ett konkurrerande läkemedel har de ofta viftats bort och anklagats för att tala i egen sak. Men deras genomgång av data har varit gedigen och de som avfärdar Lindberg och Sjöberg gör det sällan på vetenskaplig grund.
Själva menar de att en stor del av förklaringen till att det har gått så här illa är att vissa cancerläkemedel godkänns baserat på om patienterna svarar på behandlingen (så kallad progression free survival, PFS) och inte baserat på om överlevnaden i patientgruppen ökar. Hypotesen är att den patient som svarar på en behandling också kommer att leva längre.
– Men det är inte alltid som PFS hänger ihop med överlevnad. Man måste vara försiktig och göra noggranna analyser för att säkerställa att så är fallet. Kärnproblemet i den här historien är att för imid-läkemedel saknas relevant relation mellan PFS och överlevnad, säger Jakob Lindberg.
Just avsaknaden av överlevnadsfördelar med Revlimid hos äldre, sköra patienter, gav läkemedelsexperter huvudbry redan åren efter 2010. Det hade då gjorts flera studier som pekade i riktning mot att dessa inte borde behandlas med imider. Men såväl Läkemedelsverket som branschen i stort har lutat sig mot de ovan nämnda fas 3-studierna som låg till grund för godkännandet av Revlimid i Europa 2007. Enligt dessa levde patienterna som fick Revlimid klart längre än den jämförelsegrupp som fick placebo (ett overksamt preparat, som sockerpiller). Och tillverkaren Celgene har visat imponerande diagram på läkemedelskonferenser världen över som bevis på imidernas förtjänster.
– Men de fina överlevnadsresultaten är vilseledande, säger Per Sjöberg.
Förklaringen till detta är komplicerad och mer detaljer finns här. I korthet kan man säga att placebogruppen fick högre doser av kortisonet dexametason (dex) än Revlimidgruppen. År 2007 framkom att kombinationen högdosdex och Revlimid nästan tredubblade risken att dö jämfört med lägre doser. Summan av kardemumman blev att Revlimidgruppens överlevnadsresultat, relativt sett, såg bättre ut än de faktiskt var.
Oväntat stöd
Jakob Lindberg och Per Sjöberg publicerade sina upptäckter i Läkartidningen i oktober förra året och igen i augusti i år, nu i den ansedda vetenskapliga tidskriften Lancet Oncology. Men även dessa varningsrop avfärdades av Läkemedelsverkets Ulla Wändel Liminga liksom av verkets vetenskapliga ledare Filip Josephson. Något Läkemedelsverket står fast vid. ”Såsom framgår av vårt svar i Läkartidningen stödjer vi inte deras analys av överlevnadskurvorna i studien”, skriver Filip Josephson i ett mejl till Fokus.
Nu får dock de svenska forskarna oväntat stöd – och det från männen som ledde Revlimid-studierna från läkemedelsbolaget Celgenes sida, Jerome Zeldis och Robert Knight. Båda var länge medicinska toppchefer på Celgene och brukar beskrivas som läkemedlets ”fäder”. Deras namn finns på alla betydelsefulla dokument kring studierna och det var de som drev utvecklingen från idé till global storsäljare.
– Det som hände var att när patienterna återföll i sin sjukdom erbjöds de att lämna placebobehandlingen och istället gå över till Revlimid med dexametason, säger Jerome Zeldis.
De två grupperna fick under en period därefter olika doser av dex och med dagens kunskap kan man konstatera att ett problem uppstod. På grund av detta blev överlevnadsresultaten, efter erbjudandet om Revlimid även till placebogruppen, omöjliga att tolka.
– Kan man i efterhand fråga sig om det hade varit klokare att säga: Okej, du har redan fått dina fyra månader med högdos-dex, så vi sätter dig på lågdos-dex? Ja, kanske, sett i efterhand, säger Zeldis till Fokus och tillägger att det är lätt att vara efterklok.
Robert Knight skriver i ett mejl till Fokus att patienterna i placebogruppen gick över till högdosdex, för att ”de ledande universitetsforskarna” hävdade att den behandlingen hade överlägsen effekt. På följdfrågan om han tycker att visselblåsarnas slutsats är rimlig – alltså att överlevnaden i den ursprungliga Revlimid-gruppen relativt sett har överdrivits eftersom placebogruppen fick en dubbel dos högdos-dex – svarar han: ”Ja, väldigt rimlig.” Jerome Zeldis vill inte själv dra slutsatser kring de dubbla doserna av högdos-dex, för det krävs en biostatistiker, menar han. Fokus har därför vänt sig till Johan Bring, docent, biostatistiker och grundare av konsultbolaget Statisticon i Uppsala.
– Att överlevnadsresultaten i registreringsstudierna är missvisande gör att Läkemedelsverket måste titta på frågan igen, säger Johan Bring.
– Att många andra studier dessutom pekar på att äldre, sköra patienter inte ska behandlas med imider gör att det krävs en gedigen analys.
Läkemedelsverkets vetenskaplige ledare Filip Josephson är även så kallad co-rapportör för Revlimid hos EU:s läkemedelsmyndighet EMA. Det innebär att han är en av två som ansvarar för just det läkemedlet i EU. När Revlimid år 2014 godkändes för en ny grupp patienter (nydiagnostiserade sådana) var huvudrapportören, fransmannen Pierre Demolis, skeptisk. Han varnade för precis det som Lindberg och Sjöberg nu hävdar, det vill säga att man inte kan utesluta en negativ överlevnadseffekt av imiderna. Josephson, däremot, gav Revlimid grönt ljus rakt igenom och beskrev Demolis krav på en överlevnadsfördel som ”förvånande”. Han ansåg alltså inte att överlevnaden var en viktig faktor för att godkänna läkemedlet, utan framhävde för den erfarne Demolis att läkemedel numera godkänns på PFS, inte överlevnad.
Josephson har i fyra års tid avfärdat visselblåsarnas varningar om otolkningsbara studier och äldre patienter som dör i förtid. Och nu är det han som avgör om det ska till en ny granskning, inte helt okomplicerat med tanke på att hans eget ursprungliga beslut om Revlimid från 2014 kan komma att ifrågasättas.
Enligt Expressen har Läkemedelsverket heller inte diariefört den varning som Oncopeptides skickade in i augusti 2022. Då fick Ulla Wändel-Liminga, som också är Läkemedelsverkets representant i EMA:s säkerhetskommitté PRAC, ett mejl från Oncopeptides om att imider förkortar livet på äldre myelompatienter. Hon valde att inte diarieföra rapporten, vilket Läkemedelsverket senare erkänt för Expressen. När tidningen 20 dagar senare begärde ut rapporten från Läkemedelsverket fick man svaret att den inte fanns.
Expressen har också tagit del av e-post mellan Filip Josephson och hans europeiska kollegor i CHMP, kommittén som beslutar om ett läkemedel ska godkännas eller inte. Josephson skriver att det är ett ”märkligt spektakel” att Oncopeptides lobbar med en säkerhetsvarning mot sina konkurrenter. CHMP hade redan tidigare konstaterat att det kunde finnas en säkerhetsrisk för äldre patienter. Josephsons holländska kollega fick i uppdrag att under en månad utreda detta och kom fram till att säkerhetsvarningen stämde. I ett informellt möte på EMA – där Filip Josephson och EMA:s canceransvarige Pierre Demolis deltog – valde man att köra över den holländska kollegans utredning. Hon sade senare upp sig.
Biostatistikern Johan Bring har sin uppfattning klar.
– Läkemedelsverkets slutsatser bygger på studier med missvisande resultat. De måste helt enkelt göra om sin analys. Att fortsätta som om inget hänt är inte bara oansvarigt – det är allvarligt.
Även ”imidernas fader” Robert Knight tycker att Fokus bör ligga på Läkemedelsverket för att bringa klarhet i frågan:
– Det mest korrekta tillvägagångssättet kan vara att först kontakta det svenska Läkemedelsverket och se om de skulle dela analysen med FDA, säger han.
Fotnot: Robert Knight och Jerome Zeldis framhåller att Revlimid godkändes på tid till progression och den datan är korrekt.
Fakta: IMIDER – SPRUNGNA UR NEUROSEDYN
Imiderna är tre godkända läkemedel. Thalidomide Celgene (talidomid) såldes på 1960-talet under varumärket Neurosedyn. Därefter har Revlimid (lenalidomid) och Imnovid (pomalidomid) tillkommit, de är så kallade derivat av Neurosedynet.
Imiderna har utvecklats av det amerikanska läkemedelsbolaget Celgene, som år 2019 köptes upp av branschjätten Bristol Myers Squibb för motsvarande cirka 700 miljarder kronor. Vid uppköpet kom 75 procent av Celgenes intäkter från imider.
Behandling med Revlimid kostade runt 50 000 kronor per månad i Sverige innan det kom generika. I USA var månadskostnaden cirka tre gånger så hög.
Imider uppvisar mycket god effekt för behandling av yngre och starkare patienter.
***
Läkemedelsverkets hantering förbryllar
I oktober förra året skrev Jakob Lindberg och Per Sjöberg en debattartikel i Läkartidningen där de framhävde att de överlevnadsresultat som fanns i underlaget till godkännande av Revlimid i Europa är vilseledande eftersom behandlingsgrupperna fick olika stora doser av kortisonet dexametason (dex). Läkemedelsverket tonade ner betydelsen av skillnaderna genom att hävda att bara 5,7 procent av placebogruppen – motsvarande 20 patienter – fick både Revlimid och dex. Därför, menade myndigheten, var det inte ”plausibelt att detta nämnvärt skulle ha påverkat studieutfallet”.
Siffran 5,7 procent är plockad ur en vetenskaplig artikel i tidskriften Nature, delvis författad av Celgene. Men av myndigheternas korrespondens med Celgene framgår något helt annat. Där kan man läsa att minst 170 patienter i placebogruppen fick Revlimid och dex (förklaringen till att även placebogruppen så småningom fick Revlimid är invecklad och finns beskriven här).
När Fokus frågar om Läkemedelsverket har angivit fel siffra i svaret i Läkartidningen, svarar verkets Filip Josephson via mejl: ”Vi kan konstatera att uppgiften i den vetenskapliga artikeln inte är samstämmig med vad som står i den kliniska studierapporten.” Att de utgått från en vetenskaplig artikel som läkemedelsbolaget är med och skriver, istället för de egna ursprungskällorna, motiverar han bland annat med att man inte hade anledning att “misstro uppgifterna i den vetenskapliga publikationen”.
På frågan om denna diskrepans ändrar hans inställning till studieresultatet som låg till grund för godkännandet är svaret: “Nej”. Josephson vill inte heller rätta siffran i Läkartidningen, då han hävdar att den felaktiga siffran inte förändrar “de övergripande resonemang och slutsatser som presenteras i svaret”. Han skriver även att han och kollegan Ulla Wändel Liminga inte stödjer Lindbergs och Sjöbergs “analys av överlevnadskurvorna i studien”, vilket alltså står i strid med det som Lindberg, Sjöberg, Bring och Knight anser.
Jakob Lindberg och Per Sjöberg påtalade även att fas 3-studien, som låg till grund för Imnovids godkännande i Europa, var otolkningsbar då grupperna där redan från början gavs olika stora doser av dex. Den ena gruppen fick Imnovid och lågdosdex, den andra fick bara högdosdex.
Läkemedelsverket påstod också att Lindbergs och Sjöbergs slutsatser “vilar på selektion av vilka studier som anses relevanta.” När Fokus frågar vilka andra studier Josephson anser vara relevanta, kan han inte nämna någon ytterligare studie. Han skriver istället att Läkemedelsverket, liksom den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA, tar hänsyn till registreringsstudierna för Revlimid och Imnovid. Enligt Lindberg och Sjöberg har de vilseledande överlevnadsresultaten inte bara gjort att varningssignaler om förtida död i senare studier har ignorerats, de kan också ha lett till att andra, mer effektiva läkemedel aldrig fått chansen, eftersom studierna från början designades utifrån felaktiga premisser.
